Para el pícaro y seductor capitán Jack Spa-rrow (Johnny Depp), las cristalinas aguas del Caribe, al igual que todos los mares del mun-do, representan un gigantesco escenario lleno de misterio y aventuras. Pero la idílica vida de Jack zozobra cuando su enemigo, el astuto capitán Barbossa (Geoffrey Rush), le roba su barco, la Perla Negra, y ataca la ciudad de Port Royal, secuestrando a Elizabeth Swann (Keira Knightley), la preciosa hija del Gobernador (Jonathan Pryce). Will Turner (Or-lando Bloom), el amigo de la infancia de Elizabeth, se une a Jack para requisar el barco más rápido de la flota inglesa, el Interceptor, en un acto de galantería para rescatarla y de paso recuperar la Perla Negra. Pero el prometido de Elizabeth, el ambicioso y atrac-tivo comodoro Norrington (Jack Davenport), persigue al dúo y a su variopinta tripulación a bordo del Dauntless. Aunque Will no lo sa-be, Barbossa y su tripulación son víctimas de un conjuro por el que están condenados a vivir eternamente y a transformarse cada no-che en esqueletos vivientes. El conjuro sólo puede romperse si de-vuelven el tesoro que un día robaron.

A pesar de que ya se ha levantado la maldición de la Perla Negra, una amenaza aún más aterradora se cierne sobre su capitán y su avezada tripulación: parece ser que Jack tiene una deuda de sangre con el legendario Davy Jones (Bill Nighy), el Amo de las Profundidades del Océano, que capitanea el fantasmal Flying Dutchman, al que ningún otro barco puede igualar en velocidad y botines apresados. A menos que el astuto Jack encuentre la forma de saldar este pacto con el diablo, estará condenado por la eternidad a una vida más allá de la muerte al servicio de Jones. Este acontecimiento interrumpe los planes de boda de Will Turner (Orlando Bloom) y Elizabeth Swann (Keira Knightley), que, una vez más, se ven arrastrados por las desventuras de Jack (Johnny Depp), y que les enfrentarán a monstruos marinos, isleños con cara de pocos amigos, a la extravagante adivina Tia Dalma (Naomie Harris) e incluso a la aparición del padre de Will, desaparecido hace tiempo que se llama Bootstrap Bill (Stellan Skarsgard). Y por si fuera poco, el despiadado cazador de piratas Lord Cutler Beckett (Tom Hollander) de la East India Trading Company se ha empeñado en recuperar el legendario Cofre del Hombre Muerto. Según la leyenda, quien posea el Cofre del Hombre Muerto podrá controlar a Davy Jones. Beckett tiene la intención de utilizar este asombroso poder para destruir para siempre hasta el último de los Piratas del Caribe. Pero los tiempos están cambiando en alta mar, donde los hombres de negocios y los burócratas se están convirtiendo en los verdaderos piratas, así que los bucaneros de espíritu libre y amantes de la diversión como Jack y su tripulación corren peligro de extinción.

Lord Cutler Beckett (Tom Hollander), de la Compañía de las Indias Orientales, se ha hecho con el control del aterrador barco fantasma, el Holandés Errante, y de su malvado y vengativo capitán, Davy Jones (Bill Nighy). Ahora el Holandés surca imparable los siete mares, destruyendo sin piedad los barcos piratas a las órdenes del almirante Norrington (Jack Davenport). Will Turner (Orlando Bloom), Elizabeth Swann (Keira Knightley) y el capitán Barbossa (Geoffrey Rush) se embarcan en una desesperada búsqueda para reunir a los Nueve Lores de la Corte de Brethren: su única esperanza de vencer a Beckett, al Holandés Errante y a su Armada. Pero uno de los lores ha desaparecido: el capitán Jack Sparrow (Johnny Depp), el mejor y el peor pirata de todos los tiempos que ahora está encerrado en la bodega de Davy Jones debido a su encuentro con el monstruoso Kraken. En una alianza cada vez más frágil, nuestros héroes deberán viajar primero al exótico y peligroso Singapur y enfrentarse al pirata chino, el capitán Sao Feng (Chow Yun Fat), con el fin de conseguir las cartas de navegación y un barco que les lleve al fin del mundo para rescatar a Jack. A medida que se van sucediendo las traiciones, está cada vez más claro que Jack, Will, Elizabeth, Sao Feng y Barbossa tienen sus propios planes, y ninguno puede confiar en los demás. Asimismo, cada uno debe elegir un bando y crear una alianza final para librar una última batalla.